Афроамериканцы имеют повышенный риск развития хронического и терминального заболевания почек. Эта ассоциация была приписана двум распространенным генетическим вариантам – G1 и G2 – в гене APOL1 , который кодирует специфический для человека белок. Однако прямых доказательств, показывающих, что эти варианты окончательно вызывают заболевание почек, не хватало, потому что APOL1 широко экспрессируется в разных типах клеток, но этот ген присутствует только у некоторых приматов и людей. Задача состояла в том, чтобы доказать это на животной модели. Теперь команда исследователей из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете сконструировала мышей с этими мутациями, которые вызывают у людей заболевание почек.
«Ключевой недостающий элемент заключался в том, являются ли эти варианты истинными виновниками болезни», – сказала старший автор исследования Каталин Сустак, доктор медицинских наук , доцент медицины и генетики, исследования, опубликованного в Интернете в журнале Nature Medicine . «Наше исследование показало, что эти мутации определенно вызывают болезни».
Согласно предыдущим исследованиям , варианты генов G1 и G2 APOL1 , обнаруженные почти исключительно у людей западноафриканского происхождения, связаны с двукратным до 100-кратным повышением риска развития заболевания почек. Несмотря на этот весьма значительный риск, более одной трети афроамериканцев несут варианты G1 и G2. Биологи предполагают, что причина того, что эти две мутации настолько распространены, заключается в том, что они возникли в результате «положительного отбора» у людей африканского происхождения, потому что мутантные белки защищают людей от паразита, вызывающего африканскую сонную болезнь. Клетки, которые экспрессируют варианты G1 и G2 белка APOL1, лучше способны убивать этих паразитов.
Чтобы доказать, что экспрессия APOL1 с мутациями G1 и G2 вызывает заболевание почек, команда создала мышей, у которых они могли индуцировать экспрессию немутантного гена APOL1 , а также мутировавших G1 или G2 генов APOL1 в разных типах клеток. Команда обнаружила, что, когда варианты G1 и G2 экспрессируются в фильтрующих клетках почек, болезнь на мышиной модели сильно напоминает особенности болезни почек человека на функциональном, структурном и молекулярном уровне. «Эти мутантные белки привели к тому, что почечный фильтр стал негерметичным и покрылся рубцами, что привело к нарушению функции почек», – сказал Сустак.
Развитие болезни почек было специфичным для фильтрующих клеток почек. Ученые обнаружили, что мутировавшие G1 или G2 белки APOL1 мешают нормальной функции клетки по уборке дома, что приводит к накоплению смешанных белков, воспалению и, в конечном итоге, гибели клетки. Эта система удаления мусора особенно важна для клеток, фильтрующих почки, поскольку эти клетки не обновляются, и их потеря приводит к рубцеванию ткани почек.
«Теперь, когда мы знаем, что мутировавшие белки APOL1 G1 и G2 вызывают заболевание почек, подобное человеческому, мы можем начать искать способы их воздействия, чтобы снизить риск заболевания почек среди миллионов людей африканского происхождения», – сказал Суштак. «Хорошая новость заключается в том, что у мышей развитие заболевания было экспериментально обратимым, когда гены G1 и G2 были отключены, и в связи с этим обнаружение тяжести заболевания также коррелировало с уровнем экспрессии белков вариантов G1 и G2 APOL1 в образцах пациентов. ”
Соавторы: Пазит Бекерман, Цзин Би-Карчин, Эй Со Док Парк, Ченгсян Цю, Патрик Д. Даммер, Ирфана Соомро, Карин М. Бустани-Кари, Стивен С. Пуллен, Джеффри Х. Майнер, Чиен-Ан А. Ху, Тибор Рохач, Казунори Иноуэ, Шута Ишибе, Мойн А. Салим, Мэтью Б. Палмер, Ана Мария Куэрво и Джеффри Б. Копп.
Оставить ответ