Используя вариант редактирования гену CRISPR может быть потенциальной стратегией для имитации защитных эффектов генетической мутации связанно снизить уровень холестерина в крови и риск заболеваний сердца, согласно новому исследованию мыши от Перельмана школы медицины в Университете Пенсильвании , опубликованной на этой неделе в тираже .
У людей с естественными мутациями, вызывающими потерю функции гена ANGPTL3 , снижены триглицериды в крови, холестерин ЛПНП и риск ишемической болезни сердца без видимых пагубных последствий для их здоровья. Это делает белок ANGPTL3 привлекательной мишенью для новых лекарств от болезней сердца. Более ранние исследования в Пенсильвании показали, что единичные копии инактивирующих мутаций в ANGPTL3 обнаруживаются примерно у одного из каждых 250 человек европейского происхождения; однако люди с мутациями в обеих копиях гена встречаются реже.
Команда под руководством Кирана Мусунуру, доктора медицины, доктора философии, магистра здравоохранения, доцента сердечно-сосудистой медицины, оценила на мышиной модели, может ли базовое редактирование – вариант редактирования генома CRISPR, не требующий разрывов в двухцепочечной ДНК, быть однажды используется у людей для введения мутаций в ANGPTL3 для снижения уровня липидов в крови.
«Это доказательное исследование показало, что редактирование базы ANGPTL3 является потенциальным способом постоянного лечения пациентов с опасным уровнем липидов в крови», – сказал Мусунуру. «Это было бы особенно полезно для пациентов с редким заболеванием, называемым гомозиготной семейной гиперхолестеринемией , которая вызывает заоблачный уровень холестерина и резко увеличивает риск сердечного приступа. Их очень трудно лечить современными лекарствами, и одноразовая «вакцинация» CRISPR может быть готова к использованию у этих пациентов в течение пяти лет ».
В исследовании использовался трехчастный подход. Во-первых, команда ввела нормальным мышам средство для редактирования оснований для гена ANGPTL3 . Спустя неделю секвенирование целевого сайта ANGPTL3 в образцах печени мышей показало, что средний уровень редактирования целевого гена составляет 35 процентов, а нецелевые мутации отсутствуют. Кроме того, средние уровни липидов в крови были значительно ниже у обработанных мышей до 30 процентов по сравнению с необработанными мышами.
Во-вторых, исследователи сравнили мышей с модифицированным геном ANGPTL3 с мышами, которым вводили базовую обработку для другого гена печени,PCSK9, для холестерина и триглицеридов плазмы. Через неделю нацеливание на ANGPTL3 вызвало аналогичное снижение холестерина, но гораздо большее снижение триглицеридов по сравнению с нацеливанием на PCSK9. PCSK9 белок является объектом имеющихся в настоящее время лекарственных препаратов, в том числе evinacumab, которое было показано , чтобы снизить уровень холестерина (но не триглицериды), а также риск сердечного приступа и инсульта.
В-третьих, они изучили, как базовое редактирование гена ANGPTL3 выполнялось на мышиной модели гомозиготной семейной гиперхолестеринемии (в которой отключение PCSK9 имело небольшой эффект). По прошествии двух недель у обработанных мышей наблюдалось значительное снижение уровня триглицеридов (56 процентов) и холестерина (51 процент) по сравнению с необработанными мышами.
Оставить ответ