Множество специальных молекул, называемых ядерными РНК-связывающими белками (RBP), при неправильном размещении за пределами ядра образуют вредные скопления, наблюдаемые при некоторых заболеваниях мозга, включая лобно-височную деменцию (FTD) и боковой амиотрофический склероз (ALS). «Комки, которые образуются из этих болезненных белков, состоят из липких фибрилл, которые повреждают нервные клетки», – сказал Джеймс Шортер, доктор философии , доцент кафедры биохимии и биофизики в Медицинской школе Перельмана Университета Пенсильвании . «Мы хотим обратить вспять формирование этих скоплений и вернуть РНК-связывающие белки на их надлежащее место, внутри ядра».
Обычно рецепторы ядерного импорта (NIR) связываются со специфическими последовательностями аминокислот на RBP, чтобы направить их в ядро. Команда под руководством Шортера описывает в Cell на этой неделе, что произошло, когда они добавили NIR к агрегатам, состоящим из белков TDP-43 и FUS, которые связаны с этими нейродегенеративными заболеваниями.
«Когда мы увеличили концентрацию NIR, мы получили три важных и неожиданных результата», – сказал соавтор статьи Линь Гуо , доктор философии, научный сотрудник Target ALS Springboard. Во-первых, сгустки RBP растворяются в экспериментах в пробирках. Затем NIR также растворили скопления цитоплазмы в клетках, и функциональные RBP были возвращены в ядро. И, наконец, когда экспрессия NIR увеличилась в моделях болезней плодовых мух, продолжительность жизни увеличилась, а дегенерация уменьшилась.
«Вся эта биохимия была совершенно неожиданной», – сказал один из авторов статьи Генри Ван , доктор медицинских наук / докторант Пенсильванского университета. «Мы не подозревали, что NIR разрушат скопления, вернут RBP в ядро и уменьшат нейродегенерацию».
Команда была удивлена тем, как быстро NIR смогли обратить вспять формирование сгустков FUS и TDP-43. Переход от растворения RBP в растворе к образованию каплеобразных структур обычно происходит в ядре как регулярная часть функции RBP. Однако, когда RBP, такие как FUS и TDP-43, неуместны в цитоплазме, эти фазовые изменения могут стать аберрантными, устанавливая RBP на деструктивный путь, который можно исправить с помощью NIR. Но экспрессия или активность NIR, вероятно, снижается при заболевании.
«Учитывая эту сложность, мы сейчас работаем над поиском способа увеличения экспрессии или активности NIR в нейронах с помощью сгустков с использованием белковой инженерии или низкомолекулярных препаратов», – сказала соавтор Шарлотта Фаре, докторант лаборатории Шортера.
Соавторы включают соавтора Дж. Пола Тейлора, доктора медицины, доктора философии, исследователя из Медицинского института Говарда Хьюза и заведующего кафедрой клеточной и молекулярной биологии в Детской исследовательской больнице Св. Джуда; Clotilde Lagier-Tourenne, Mass General Hospital; Ю Мин Чук, Техасский университет; и Удай Пандей, Университет Питтсбурга.
Это исследование финансировалось Национальным институтом здоровья (R21NS090205), Target ALS, Ассоциацией ALS и Центром Роберта Паккарда по исследованиям ALS при Джоне Хопкинсе.
Оставить ответ