Из более чем 700 000 американцев, ежегодно страдающих сердечным приступом, примерно у четверти развивается сердечная недостаточность. Ученые не до конца понимают, как одно состояние приводит к другому, но исследователи из Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании обнаружили важную подсказку, которая в конечном итоге может привести к новым методам лечения для предотвращения этого состояния.
Сердечная недостаточность может развиться после сердечного приступа из-за долгосрочной реакции иммунной системы на повреждение, которая превращает большую часть сердечной мышцы в жесткую, фиброзную, похожую на шрам ткань. В исследовании, опубликованном сегодня в Журнале клинических исследований , исследователи сообщают, что набор сигнальных белков, производимых в эпикарде, слое особых клеток, выстилающих сердечную мышцу, по-видимому, играет ключевую роль в поддержании этого своенравного процесса реакции на повреждение. в чеке.
jain_medium«Эти результаты подчеркивают важность взаимодействия сердца с иммунной системой в реакции после сердечного приступа, – сказал соавтор исследования Раджан Джайн, доктор медицинских наук , доцент кафедры сердечно-сосудистой медицины. – Они намекают на возможность разработки дизайнера. терапии, направленной на изменение определенных аспектов иммунной системы в будущем в рамках лечения пациентов, перенесших сердечный приступ ».
Предыдущая работа Эпштейна и его коллег из Пенна показала, что в эпикарде каскад межбелковых взаимодействий, известный как сигнальный путь гиппопотама, происходит в раннем возрасте и важен для нормального развития сердца. Другое исследование показало, что два ключевых компонента пути Hippo, сигнальные белки YAP и TAZ, также способствуют регенерации сердечной мышцы после экспериментальных повреждений, подобных сердечному приступу, у новорожденных мышей.
В этом исследовании исследователи изучили роль эпикардиального YAP и TAZ после сердечного приступа в сердце взрослого человека, которое, по сравнению с сердцем плода или новорожденного, гораздо менее способно восстанавливаться после травмы. После экспериментально индуцированного сердечного приступа нормальные взрослые мыши, как и ожидалось, показали небольшое фиброзное изменение в сердце, ограниченное областью, где коронарная артерия была заблокирована и сердечная мышца была лишена кислорода. Напротив, у взрослых мышей, у которых гены YAP и TAZ были удалены из эпикардиальных клеток непосредственно перед сердечным приступом, наблюдались признаки широко распространенного воспаления и фиброза в сердечной мышце.
«Сердца этих мышей были по существу заключены в фиброзные клетки», – сказал Джайн. «Мы обнаружили, что этот крайний фиброзный ответ сопровождался снижением функции сердца, напоминающим сердечную недостаточность человека, а также быстрой потерей веса и гораздо более высоким уровнем смертности».
Исследователи обнаружили доказательства того, что белки Hippo-pathway обычно вызывают повышенное производство иммунного белка интерферона гамма. Последний вызывает регуляторные Т-клетки – «Т-регуляторы», которые обычно успокаивают иммунные реакции и, как было показано в предыдущих исследованиях, уменьшают воспаление сердечной мышцы после сердечного приступа. У мышей без YAP и без TAZ сердечный приступ не смог вызвать обычное повышение выработки гамма-интерферона и рекрутирование T-reg, что привело к развитию воспаления и фиброза.
epstein_medium«Мы надеемся обуздать иммунную систему, как мы делаем это в Пенсильвании для борьбы с раком, чтобы улучшить баланс между образованием рубцов и регенерацией после сердечного приступа», – сказал соавтор Джонатан А. Эпштейн, доктор медицины , исполнительный заместитель декана и главный научный сотрудник Penn Medicine. «Чем больше мы смотрим, тем больше обнаруживаем, что иммунная система регулирует то, как мы исцеляемся от травм, – действуя как дирижер сложного клеточного оркестра».
В следующем эксперименте исследователи применили гидрогель с добавлением гамма-интерферона к сердцам некоторых из этих мутантных мышей сразу после сердечного приступа. Как и предполагалось, искусственное восстановление гамма-интерферона привело к повышению уровня T-reg в сердце и гораздо более умеренному воспалению и фиброзу.
Результаты показывают, что эпикардиальный YAP и TAZ важны не только для нормального развития молодых сердец, но и для более здорового процесса восстановления поврежденных сердец взрослых.
Джейн, Эпштейн и их коллеги теперь планируют дальнейшие эксперименты, чтобы более подробно описать иммунный ответ, вызывающий фиброз, – проект, который может выявить несколько целей для будущих лекарственных вмешательств для предотвращения сердечной недостаточности у пациентов с сердечным приступом. Команда также планирует разработать мышей, у которых гены YAP и TAZ не удалены, а вместо этого сверхэкспрессируются. «Есть надежда, что более высокий уровень этих белков приведет к исцелению сердца после сердечного приступа без шрамов», – сказал Джайн.
Оставить ответ