Исследователи из Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании описывают первый набор генов, важных для обучения на модели рыбок данио, в журнале Neuron на этой неделе . «Используя углубленный анализ одного из этих генов, мы уже выявили важный релевантный сигнальный путь», – говорит старший автор Майкл Гранато, доктор философии , профессор клеточной биологии и биологии развития. «Белки в этом пути могут дать новое представление о разработке новых фармакологических мишеней».
Задний мозг рыбок данио окрашен аксональным маркером в красный цвет и нейроны, экспрессирующие PAPPA (зеленый).
Фото: Майкл Гранато, докторская лаборатория, Медицинская школа Перельмана, Пенсильванский университет.
Ссылки по теме
Медицинский факультет Перельмана при Пенсильванском университете
Система здравоохранения Пенсильванского университета
За последние 20 лет рыбки данио стали отличными моделями для изучения развития и болезней. Как и люди, рыбки данио являются позвоночными, и более 80 процентов генов человека, несущих описания болезней, также присутствуют у рыбок данио. Таким образом, эта животная модель становится все более популярной для изучения заболеваний человека, таких как сердечно-сосудистые заболевания или образование опухолей.
Рыбки данио также стали идеальной моделью для изучения нейробиологии и поведения позвоночных. Фактически, Гранато разработал первые высокопроизводительные поведенческие тесты для измерения обучаемости и памяти рыб. «Обычные рыбы пугаются изменениями уровня шума и света, наклоняясь и отплывая от раздражающих раздражителей. Со временем они привыкают и привыкают к изменениям в окружающей их среде », – объясняет он. «Однако рыбам-мутантам не удается привыкнуть – они никогда не привыкают к окружающей среде и всегда вздрагивают от громких звуков».
В природе такая реакция испуга важна для того, чтобы избегать хищников, но она гибка в том, как рыбы используют ее в различных ситуациях, отмечает первый автор Марк А. Вулман , доктор философии,докторант в лаборатории Гранато, ныне доцент Университета Висконсина. Прошлые данные лаборатории Гранато показывают, что дефекты обучения и памяти обратимы с помощью острых фармакологических методов лечения и, следовательно, не являются зашитыми, как можно было бы ожидать от дефекта в развитии нервов. Привыкание представляет собой фундаментальную форму обучения, но основные молекулярно-генетические механизмы не определены. У людей дефицит привыкания связан с множеством нейропсихиатрических расстройств, включая шизофрению, аутизм, болезнь Туретта и обсессивно-компульсивное расстройство.
Годы в создании
Чтобы найти эти генетические иголки в хромосомном стоге сена, команда начала четыре года назад с внесения небольших «точечных» мутаций в ДНК рыбок данио. Это изменения, которые затрагивают только один или два строительных блока ДНК одновременно. Затем они вывели мутантных рыб в течение трех поколений, чтобы получить рыб, геномы которых содержат две копии мутантного гена.
Затем эти мутанты подвергались тесту на реакцию вздрагивания. Используя камеру и программное обеспечение, чтобы устранить предвзятость наблюдателя, они записали, как мутанты реагируют на громкий шум. Большинство личинок рыб привыкли и перестали реагировать на шумовой раздражитель. Однако некоторые из мутантов не смогли привыкнуть и продолжали реагировать на шум.
Полногеномный генетический скрининг в сочетании с секвенированием всего генома выявил 14 различных мутаций у рыбок данио, которые не смогли привыкнуть. Один из этих 14 содержал мутацию в специфическом для позвоночных гене, связанном с беременностью плазменном протеине-aa ( pappaa ). Этот ген кодирует фермент, который расщепляет другие белки и работает вне клетки. Известно, что он увеличивает доступность гормона IGF на поверхности клетки, тем самым усиливая передачу сигналов рецептора для пути IGF. (Роль фермента PAPPAA в нейронах или на них не описана; однако известно, что IGF является важной молекулой в путях, определяющих долговременную память.)
Оставить ответ