Почти все клетки человеческого тела имеют идентичные последовательности ДНК, но существует более 200 типов клеток с разными размерами, формами и химическим составом. Определение того, какие части генома считываются, чтобы производить белок, а какие замолчать, управляется белками, называемыми факторами транскрипции. Они регулируют доступность отдельных участков ДНК для экспрессии в отличие от других участков, которые остаются скрытыми в плотно скрученных структурах, называемых хроматином.
Исследователи из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете описывают на этой неделе в журнале « Иммунитет» роль фактора транскрипции, называемого TCF-1, в нацеливании на конденсированный хроматин и регулировании доступности последовательностей генома в развитии Т-клеток. Новая связь между TCF-1 и хроматином поможет в разработке новых методов лечения с использованием эпигенетических препаратов для изменения судьбы Т-клеток при раке, аутоиммунных нарушениях и инфекционных заболеваниях.
Старший автор Гольназ Вахеди, доктор философии , доцент кафедры генетики, преподает многопрофильную подготовку в области вычислительной биологии, эпигенетики и иммунологии для решения вопроса идентичности Т-клеток. Она возглавляет мультидисциплинарную команду, объединяющую вычислительные и экспериментальные подходы для развития понимания регуляции генов в иммунных клетках. Вахеди также является членом Института иммунологии и эпигенетики Пенна.
Она сравнивает TCF-1 с ледокольным кораблем, который первоначально открывает лед (конденсированный, закрытый хроматин) и оставляет путь для других кораблей (другие факторы транскрипции, которые работают на более поздних стадиях разработки), чтобы пропустить через открытую воду (размотанную). хроматин). TCF-1 в конечном итоге открывает хроматин, так что ДНК может быть прочитана для создания белков, а также сохраняет хроматин открытым, чтобы последующие факторы могли получить доступ к ДНК для создания белка, который ведет созревающую Т-клетку к ее окончательной идентичности.
Хотя функциональное значение TCF-1 для Т-клеток было известно более 25 лет, механизм, с помощью которого этот белок контролирует идентичность Т-клеток, оставался неизвестным. Команда создала профиль открытых и закрытых областей на восьми стадиях развития Т-клеток и обнаружила обилие фактора транскрипции TCF-1 в областях вдоль генома, которые были открытыми на самых ранних стадиях развития.
хроматин открыт закрыт
TCF-1 открывает хроматин, так что ДНК может быть прочитана для создания белков, и сохраняет хроматин открытым, чтобы последующие факторы могли получить доступ к ДНК для создания белка, который направляет созревающую Т-клетку к ее окончательной идентичности.
Предоставлено: лаборатория Гольназа Вахеди, доктора философии, Медицинская школа Перельмана при Пенсильванском университете.
«Наша лаборатория заинтересована в понимании того, как устанавливается идентичность Т-клеток», – сказал Вахеди. «Мы решили изучить Т-клетки из-за их чрезвычайно важной роли в патрулировании организма, чтобы очистить его от микробов и таких других опасностей, как раковые клетки».
Они установили роль TCF-1 в формировании идентичности, удалив его на мышиной модели, и обнаружили, что большинство открытых сайтов закрываются, становясь недоступными в плотно сплетенном хроматине. С другой стороны, когда они добавили TCF-1 к типу обычных клеток кожи, он «сломал лед» и открыл закрытые области, удалив химические группы, которые стягивают хроматин. Удлиненные фибробласты перепрограммированы, чтобы стать более похожими на Т-клетки по форме, и сотни генов Т-клеток также экспрессировались в этих клетках кожи.
Используя вычислительные и эпигеномные методы, команда обнаружила, что TCF-1 ведет себя аналогичным образом на хроматине отдельных Т-клеток. Из-за согласованности между многими клетками они пришли к выводу, что контроль TCF-1 судьбы Т-клеток фундаментально важен для определения того, какой станет клетка.
Оставить ответ