Иногда даже клетки устают. Когда Т-клетки вашей иммунной системы вынуждены со временем бороться с раком или хронической инфекцией, такой как ВИЧ или гепатит С, у них может развиться «истощение Т-лимфоцитов», снижаться эффективность и теряться способность атаковать и уничтожать захватчиков. тело. Хотя белковый путь PD-1 уже давно считается основным фактором истощения Т-клеток, главный вопрос заключается в том, действительно ли PD-1 непосредственно вызывает истощение. Новая работа лаборатории Э. Джона Уэрри, доктора философии , профессора микробиологии и директора Института иммунологии Медицинской школы Перельмана в Университете Пенсильвании , похоже, – по крайней мере частично – позволяет П. 1 с крючка. Бумага былаопубликовано на этой неделе в Журнале экспериментальной медицины .
Ссылки по теме
Медицинский факультет Перельмана при Пенсильванском университете
Система здравоохранения Пенсильванского университета
При краткосрочных инфекциях, таких как простуда или грипп, PD-1 помогает регулировать начальный сильный ответ Т-клеток, предотвращая чрезмерное размножение Т-клеток и нападение на собственные клетки организма после того, как инфекция исчезнет. Но у пациентов с раком или хроническими инфекциями блокирование PD-1 оказалось весьма успешной терапевтической стратегией, которая позволяет Т-клеткам продолжать борьбу. «Блокирование этого пути обращает вспять истощение Т-клеток и улучшает опухолевый иммунитет у людей, а также противовирусные и противоопухолевые реакции на животных моделях», – отмечает Уерри. «Но ключевой вопрос заключается в том, вызывает ли этот путь PD-1 истощение. Наша работа показывает, что это не так».
Уэрри и его сотрудники использовали мышей с нокаутом PD-1, инфицированных вирусом лимфоцитарного хориоменингита, чтобы выяснить, будет ли генетическая делеция PD-1 достаточной для предотвращения истощения Т-клеток. Они наблюдали устойчивый начальный ответ Т-лимфоцитов, но он был дорогостоящим. «В то время как временное нарушение этого пути может иметь терапевтический эффект, поскольку оно временно« ускоряет »иммунный ответ, постоянная потеря сигналов PD-1, по-видимому, приводит к« угасанию », когда Т-клетки не могут поддерживать более высокий уровень активации и становятся более дисфункциональный, – говорит Уерри.
Примерно через месяц, объясняет он, «преимущества в пролиферации и других сигнальных путях, которые были у клеток без PD-1, исчезают». Без регулирующего влияния PD-1 сверхактивированные и сверхстимулированные Т-клетки приводят к нарушению критического баланса между различными типами Т-клеток, что приводит к общему значительному снижению иммунного ответа.
Работа демонстрирует, что даже при клинических успехах блокирования PD-1 может существовать лучшая, более совершенная терапевтическая стратегия для нацеливания на путь PD-1. «Мы знаем, что временная блокада приносит огромную пользу», – говорит Уерри. «Но мы также знали, что существуют подтипы истощенных Т-лимфоцитов, которые можно или нельзя« оживить »временной блокадой PD-1.
Наша новая работа показывает, что сигналы PD-1 помогают регулировать этот баланс». Фактически, PD-1 может действительно помочь сохранить «резервную силу» Т-клеток, которые могут сражаться позже в долгосрочной клеточной войне между иммунной системой и чужеродными захватчиками или опухолями.
Помимо помощи в разработке методов лечения блокады PD-1, находки Уэрри также помогли определить потенциальные биомаркеры в сигнальном пути PD-1. Эта дополнительная информация поможет на следующих этапах исследования, которые включают более подробное изучение PD-1 на разных этапах его пути и с различной вирусной или опухолевой нагрузкой. «Мы до сих пор не знаем молекулярных сигналов ниже PD-1 in vivo или того, как сигналы PD-1 пересекаются с другими иммунотерапевтическими методами», – говорит Уерри. «Мы активно решаем эти вопросы».
Оставить ответ