Когда ВИЧ атакует Т-клетку, он прикрепляется к поверхности клетки и запускает «гарпун», чтобы создать отверстие для проникновения и заражения клеток. Для того, чтобы остановить вторжение, исследователи из Пенсильванского Центра исследований СПИДа в Университете Пенсильвании и ученые из Sangamo Biosciences, Inc . разработали генно-инженерные Т-клетки, вооруженные так называемым «ингибитором слияния», чтобы нарушить этот критический этап и предотвратить проникновение и заражение Т-клеток широким спектром вирусов ВИЧ. Результаты были опубликованы сегодня в Интернете в ходе доклинического исследования патогенов PLOS.
Ссылки по теме
Медицинский факультет Перельмана при Пенсильванском университете
Система здравоохранения Пенсильванского университета
В медицине от ВИЧ произошел прорыв в начале 2000-х, когда появился уникальный класс лекарств, известный как «ингибиторы слияния». В отличие от большинства лекарств, которые блокируют репликацию вируса внутри Т-клеток, эти лекарства в первую очередь предотвращают проникновение ВИЧ в клетки. Препарат энфувиртид, созданный по образцу пептида из вирусной оболочки и используемый сегодня в сочетании с другими антиретровирусными методами лечения, сдерживает распространение вируса. Однако пациентам необходимо ежедневно вводить энфувиртид под кожу, что ограничивает его полезность и приемлемость для пациентов, особенно по сравнению со многими другими пероральными лекарствами. ВИЧ также может стать устойчивым к энфувиртиду.
Основываясь на этом подходе с помощью мощной генетической техники, исследователи разработали новый способ доставки пептида-ингибитора слияния точно в то место на поверхности клетки, где вирус прикрепляется и запускает свою оболочку, как гарпун. Команда генетически изменила Т-клетки, введя так называемый пептид C34, созданный по образцу энфувиртида, непосредственно на рецепторы CXCR4 и CCR5 , которые имеют решающее значение для проникновения ВИЧ. Используя эти молекулы для доставки пептида C34 к месту проникновения вируса, эти исследователи показали, что ВИЧ был сильно ингибирован и что это ингибирование распространялось на генетически разнообразные ВИЧ, включая те, которые были устойчивы к лекарству энфувиртиду.
Наиболее впечатляющие результаты были получены, когда пептид C34 был присоединен к CXCR4 , где исследователи из Пенсильвании показали, что Т-клетки, экспрессирующие эту молекулу, были защищены в мышиной модели ВИЧ-инфекции.
«Мы считаем, что наш подход к точному нацеливанию ингибирующего препарата на место проникновения вируса создает новый способ создания человеческих Т-клеток, которые становятся устойчивыми к ВИЧ-инфекции», – сказал старший автор Джеймс Хокси, доктор медицины, профессор медицины в отделении гематологии / онкологии в Медицинской школе Перельмана Пенсильванского университета . «Он мощный и очень широкий. Каждый штамм ВИЧ, который мы пробовали, был чувствителен к нему, независимо от того, использовал ли вирус CCR5 или CXCR4., что является большим преимуществом, поскольку ВИЧ обычно использует CCR5 для установления инфекции, но со временем может развиться и использовать вместо него CXCR4 . При таком подходе не имеет значения, откуда появился вирус или какая клеточная молекула ему нужна для заражения клеток ».
Полученные данные создают основу для предстоящего клинического испытания фазы I на ВИЧ-инфицированных пациентах с целью определения безопасности и соответствующей дозировки собственных Т-клеток пациента, сконструированных для экспрессии молекулы C34-CXCR4, а также для демонстрации их способности противостоять инфекции, когда антиретровирусная терапия прервана.
В исследовательскую группу также входят Джеймс Л. Райли, доктор философии , адъюнкт-профессор микробиологии, Пабло Тебас, доктор медицины , профессор медицины и директор отдела клинических испытаний СПИДа в Penn CFAR, а также соавторы Джорджа Лесли, доктор философии. , старший научный сотрудник лаборатории Хокси, Цзяньбинь Ван, доктор философии, и Майкл К. Холмс, доктор философии, Sangamo BioSciences, Inc., и Макс В. Ричардсон , доктор философии , старший научный сотрудник лаборатории Райли.
Пептиды, полученные из белка оболочки ВИЧ, ингибируют проникновение ВИЧ, препятствуя образованию так называемого пучка из 6 спиралей во время слияния вирусной и клеточной мембран, которое происходит во время проникновения вируса. Так работает энфувиртид, хотя при введении в виде лекарства энфувиртид распределяется по всему телу. В работе, описанной исследователями Пенна и Сангамо, выполненной в лаборатории и на гуманизированной модели мыши, пептид C34, присоединенный к молекуле CXCR4 , доставил пептид туда, где на самом деле происходило слияние.
В лаборатории исследователи обнаружили, что Т-клетки, экспрессирующие C34-CCR5 или C34-CXCR4, были обогащены в присутствии ВИЧ-инфекции, увеличиваясь с 25 процентов популяции Т-клеток до более чем 60 процентов после 7-10 дней дополнительного культивирования. . Это обогащение наблюдалось в отношении широкого спектра штаммов ВИЧ, что позволяет предположить, что этот подход будет высокоэффективным для подавляющего большинства людей. Аналогичные данные были получены с использованием гуманизированной мышиной модели ВИЧ-инфекции. В экспериментах только CD4 Т-клетки, экспрессирующие C34-CXCR4, были способны противостоять ВИЧ-инфекции и выжить внутри мыши. По этой причине C34-CXCR4 был выбран для использования в клиническом исследовании фазы I.
Оставить ответ