Люди, как практически все другие сложные организмы на Земле, адаптировались к 24-часовому циклу солнечного света и темноты своей планеты. Этот циркадный ритм, конечно, отражается не только в поведении человека, но и в молекулярной работе наших клеток. Теперь ученые из Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании разработали мощный инструмент для обнаружения и характеристики этих молекулярных ритмов – инструмент, который может найти множество новых медицинских применений, таких как более точное дозирование существующих лекарств.
Инструмент представляет собой алгоритм типа машинного обучения под названием CYCLOPS, который может анализировать существующие данные об активности генов в образцах тканей человека, чтобы идентифицировать гены, активность которых изменяется в зависимости от суточного ритма. (Аббревиатура CYCLOPS расшифровывается как «CYCLic Ordering by Periodic Structure».)
«Мы можем использовать эту информацию потенциально разными способами, например, чтобы найти время, когда легче обнаружить рак и другие заболевания, а также улучшить дозировку многих существующих лекарств, изменив время суток, в которое они вводятся», сказал ведущий автор Рон К. Анафи, доктор медицины, доцент кафедры медицины сна.
Описанный на этой неделе в выпуске Proceedings of the National Academy of Sciences , CYCLOPS, по крайней мере, частично преодолевает то, что было одним из основных препятствий на пути изучения циркадных ритмов у людей.
«Просто непрактично и опасно брать образцы ткани у человека круглосуточно, чтобы увидеть, как изменяется активность генов в конкретном типе клеток», – сказал Анафи.
ЦИКЛОПС вместо этого предназначен для использования огромного количества существующих данных об активности генов в различных тканях и клетках человека – данных, полученных от людей при биопсиях и аутопсиях, как в научных, так и в медицинских учреждениях.
Такие данные почти никогда не включают время суток, когда были взяты образцы тканей. Но CYCLOPS не нужно знать время выборки. Если набор данных достаточно велик, он может обнаружить любую сильную 24-часовую закономерность в уровне активности данного гена, а затем может назначить вероятное время для каждого измерения в наборе данных.
В первоначальной демонстрации Анафи и его коллеги использовали CYCLOPS для анализа набора данных об уровнях активности генов в клетках печени мышей – набора данных, для которого было доступно время отбора проб. Алгоритм был в состоянии поместить данные о циклических генах в правильную последовательность часов, даже несмотря на то, что у него не было доступа к фактическому времени выборки.
Алгоритм работал лучше всего при ограничении его анализа генами, активность которых, как известно, циклически повторяется в большинстве тканей мыши, и при этом условии он мог правильно упорядочить образцы для всех тканей мыши. Сосредоточившись на человеческих генах, которые связаны с сильно меняющимися генами мышей, CYCLOPS также смог правильно упорядочить образцы, взятые из человеческого мозга при вскрытии. «Он фактически предоставил независимый и точный прогноз времени смерти», – сказал Анафи.
Затем исследователи использовали CYCLOPS для получения новых научных данных о молекулярных ритмах человека. В ходе первого в истории анализа ткани легких и печени человека алгоритм выявил сильную циклическую активность тысяч генов клеток легких и печени. В их число входили сотни мишеней для лекарств и гены болезней.
«Для многих из этих генов суточная изменчивость активности оказалась больше, чем изменчивость из-за всех других экологических и генетических факторов», – сказал соавтор исследования Джон Хогенеш, бывший профессор фармакологии в Penn Medicine, который сейчас находится в Цинциннати. Медицинский центр детской больницы.
Подчеркивая потенциальную медицинскую значимость этого исследования, CYCLOPS обнаружил сильную цикличность в нескольких генах, белковые продукты которых являются мишенью обычных лекарств. В одном случае CYCLOPS обнаружил сильный ритм циркадного типа в активности гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), белка в сосудах легких, на который нацелены препараты, снижающие артериальное давление. Предыдущие исследования показали, что препараты-ингибиторы АПФ, по-видимому, лучше справляются с контролем артериального давления при приеме в ночное время. «Наше открытие ежедневной цикличности в гене ACE может объяснить эти открытия», – сказал Анафи.
Оставить ответ